Вроджений імунітет

Відео: Уроджений і адаптивний імунітет - Шилов Е.С

вроджений імунітет

Повноцінний захист організму від інфекцій багато десятиліть поспіль залишається найважливішою проблемою і дає напрямок наукового пошуку. Нові розробки російських біохіміків в цій області переконливо доводять, що для польоту наукової думки необхідні два крила: фундаментальна наука і прикладна.

Що захищає нас від інфекцій? Типова відповідь на це питання: «Антитіла, які утворюються після перенесених хвороб». Він віддає пальму першості придбаному, або адаптивному, імунітету, який формується і міцніє у людини після народження в міру «зустрічей» з різними мікробами, закріплюючи досвід у вигляді антитіл.

Адаптивний імунітет - це те, що відрізняє нас один від одного, не дивлячись на «стандартний», загальний для всіх набір антигенів. У кожного є індивідуальні відмінності, які залежать від того, зустрінемося ми чи ні з конкретним збудником протягом життя. Ми всі «озброєні» по-різному.

Але яким же чином захищаються від інфекційної агресії 98% «братів наших менших», адже вони позбавлені інтелектуального адаптивного імунітету (як відомо, він з`являється тільки у вищих хребетних)?

Відповідь знайшов російський мікробіолог Ілля Ілліч Мечников. Він відкрив явище фагоцитозу, тобто захоплення і знищення патогенів спеціальними клітинами, які назвав фагоцитами (від грец. Phagos - пожирач і kytos - клітина). Саме фагоцити (клітини вродженого імунітету) вибудовують першу лінію оборони від вторгнення чужорідних організмів. До фагоцитам відносять, наприклад, добре нам відомі клітини крові, такі як нейтрофіли, моноцити, макрофаги та інші. Фагоцитоз - один з важливих механізмів природженого імунітету.

Природжений імунітет - це те, що нас об`єднує, ідентично функціонує в кожному і не змінюється з моменту народження і до смерті.

То який же імунітет головний в захисті від інфекцій - адаптивний або вроджений?

Крапку в науковій суперечці нобелівських лауреатів 1908 року Ілля Ілліча Мечникова, який відкрив фагоцитоз, і Пауля Ерліха, який доводив, що головна роль у захисті від бактерій належить антитіл, поставили революційні відкриття двох останніх десятиліть. У 2011 році Нобелівський комітет відзначив премією з фізіології і медицині відразу трьох вчених, які своїми експериментами підтвердили правильність поглядів І. І. Мечникова. Премія була присуджена Жюлю Хоффманн, Брюсу Бойтлеру і Ральфу Штайнману за відкриття молекулярних механізмів природженого імунітету і переосмислення його ролі в імунологічної захисту.

Відкриття Ж. Хоффманна, Б. Бойтлер і Р. Меджитова показали, що системи вродженого імунітету у людини, хребетних і безхребетних тварин принципово не відрізняються. У мушок-дрозофіл, мишей, а згодом і у людини були відкриті і описані однотипні рецептори, покликані «виловлювати» і розпізнавати бактерії, віруси, гриби по їх структурних елементів - компонентів клітинної стінки, нуклеїнових кислот і т.д. Саме щодо цих структурних елементів вроджена імунна система ідентифікує потрапляння в організм «чужого».

Фактично стався революційний переворот в імунології, який довів, що в захисті від інфекцій або біологічної агресії провідну роль відіграє імунітет вроджений, який керує запуском адаптивного і його подальшою роботою. (Відкриття взаємозв`язку між вродженим і адаптивним імунітетом - заслуга Р.Штайнмана.)

Які принципи роботи вродженого імунітету?

Рецептори вродженого імунітету - спеціальні білки, покликані виставляти перший заслін - «виловлювати» і розпізнавати всі чужі і свідомо небезпечні молекули, що потрапили в організм. Першими відкритими рецепторами вродженого імунітету були так звані Toll-подібні рецептори (Toll-like receptors), пізніше були ідентифіковані інші сімейства рецепторів - NOD-like і RIG-like, які виконують свою роль і розпізнають «призначені їм» патогенні структури.



Рецептори вродженого імунітету розташовані на поверхні або всередині фагоцитів, професійних «пожирачів» всього чужорідного, основних клітин вродженої імунної системи. Якщо впоратися з інфекцією все-таки не вдалося, настає черга більш тонко і довго настроюється другої лінії захисту - адаптивного імунітету: утворюються цитотоксичні лімфоцити, антитіла і клітини пам`яті.

У світлі нових знань про провідну роль однієї з найдавніших захисних систем організму вже відбулося переосмислення механізмів роботи деяких добре відомих ліків. Але, мабуть, найважливіший підсумок «імунологічної революції» - зміна поглядів на питання лікування інфекційних хвороб і ролі лікарських препаратів - активаторів вродженого імунітету.

У 2006 році Національна академія наук США і Комітет з нових напрямків у вивченні антимікробної терапії виклали і обгрунтували принципово нову концепцію стратегічних підходів і наукової розробки інноваційних лікарських препаратів для лікування інфекційних захворювань - активаторів вродженого імунітету.

Основні положення концепції:

  • лікування інфекційних захворювань шляхом модулювання імунної системи;
  • більшість антимікробних агентів, які зробили революцію в лікуванні інфекційних захворювань в останні десятиліття, отримані від бактеріальних продуктів;
  • імуномодулятори можуть бути ефективні в поєднанні з традиційними антибактеріальними та противірусними препаратами;
  • вроджений імунітет, як і антибактеріальна терапія, має швидкий початок дії (від кількох хвилин до кількох годин), після активації діє на різноманітні мікроорганізми.

Потенційні переваги використання модуляторів імунної відповіді:

  • імуномодулятори не діють на мікроорганізми безпосередньо, вони можуть обходити проблему розвитку резистентності до антибіотиків;
  • імуномодулятори можуть розширити можливості лікування для пацієнтів з ослабленим імунітетом, у яких традиційні препарати часто працюють погано;
  • імуномодулятори мають потенціал широкого спектру дії проти вірусних і грибкових, а також бактеріальнихзаболеваній.

Комітет визначив коло потенційних «молекул» - активаторів вродженого імунітету, і це, перш за все, агоністи Toll-рецепторів та інших рецепторів вродженого імунітету (NOD-рецептори), включаючи структурну одиницю пептидогликана - мурамилдипептид.

Мурамілпептидів - це назва цілого класу речовин, з якими ми стикаємося щодня.

Кожна мікробна клітина «одягає» на себе зовнішній захисний шар під назвою «клітинна стінка», значну частину якої становить пептидогликан. Останній складається з регулярно повторюваних фрагментів, які утворюють каркас, що надає клітині міцність і пружність одночасно.

ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид), що відноситься до класу мурамілпеп-тідов, і є той самий, безліч разів повторюється фрагмент пептідогліка-на. Мінімальною структурною субодиницею пептидогликана є ще дрібніша структура - мурамилдипептид (МДП).

У природних умовах ГМДП утворюється при дії різних гідролітичних ферментів, що розщеплюють бактеріальну клітинну стінку. При дуже приблизному підрахунку в пеп-тідоглікане однієї-єдиної грам-позитивної бактерії (а до грампозитивних відноситься більшість небезпечних для людини збудників мікробних інфекцій) міститься понад мільйон таких фрагментів.

Пептидогликан, його структурні компоненти, з одного боку, захищають бактеріальну клітину, а з іншого боку, «видають» її приналежність до мікробного світу. Пептидогликан розпізнається Toll-рецепторами 2-го і 4-го типів, тими самими, який відкрив Ж. Хоффманн у дрозофіли, Б. Бойтлер у мишей, а Р. Меджитов - у людини. Пептидогликан «отлавливается», розпізнається рецептором і починає «дробитися», «перетравлюватися» фагоцитами. Після розщеплення до мінімальних «структурних фрагментів» останні розпізнаються внутрішньоклітинним NOD-2 рецептором, який служить «оповісти-телем» про несанкціонований вторгнення всередину клітини або втечу з фаголізосоми фагоцити. Своєрідна подвійний захист, створена еволюційно.

Чим так важливі мурамілпептидів і чому вони відзначені серед потенційних лікарських «молекул»? Мурамілпептидів - природні активатори вродженої імунної системи через рецептор вродженого імунітету NOD-2. Але, головне, це не чужорідні молекули, з ними наш організм зустрічається кожен день, відбиваючи атаки «хвороботворних» мікробів і переробляючи відпрацьоване своє «корисні» бактерії, що несуть в своїх клітинних стінках ГМДП. Тобто потенційно аналоги ГМДП можуть стати «молекулою» лікарського препарату при підтвердженні його безпеки шляхом клінічного застосування.

Які ж ефекти надають мура-мілпептіди на людський організм? Крім підвищення функціональної активності «головних» клітин вродженої імунної системи - фагоцитів відомі й інші корисні властивості представників цього класу - протипухлинний і анти-метастатический ефекти, ад`ювантні властивості (посилення вироблення антитіл при імунізації, що особливо важливо при введенні «убитих» або «ослаблених» антигенів).

На даний момент в 31 країні світу, включаючи країни ЄС, зареєстровані різні аналоги МДП. У Росії з 1995 року в якості лікарського препарату зареєстрований аналог МДП з торговою назвою Лікопід®.

Ликопид® є лікарською формою ГМДП (глюкозамінілмураміл-дипептида) - повторюваного структурного фрагмента пептидогликана, і це, мабуть, один з яскравих прикладів того, як відкриття, підкріплене багаторічними фундаментальними науковими дослідженнями, може послужити на благо людини.

Лікопід® - один з небагатьох в ряду імуномодуляторів, що має незаперечну перевагу - відомий і передбачуваний механізм дії. Багатьма зарубіжними і вітчизняними науковими дослідженнями доведено, що фармакологічна активність препарату реалізується за допомогою зв`язування його чинного початку - ГМДП з рецептором вродженого імунітету nOd-2 (Girardin S. E., 2003- Meshcherya-kova E., 2007). Впливаючи на ключову молекулярну мішень (рецептор) в імунній системі, Лікопід® «імітує» природний процес виявлення фрагментів пептидоглікану мікроорганізмів, тобто дія препарату максимально наближене до природного иммунорегуляции.

Передісторією створення ліків на основі ГМДП можна вважати протипухлинний препарат бластолізін. Вивчення біологічної активності бластолізіна, визначення його хімічної структури в Інституті біоорганічний хімії АН СРСР призвело до ідентифікації ГМДП і синтезу великої серії похідних мурамілдіпептіда.

Практично десять років пішло на «тестування» і дослідження різних аналогів МДП, виявлення однаково ефективних і безпечних молекул. В результаті в 1989 році почалися роботи по вивченню можливості використання ГМДП як лікарський препарат. З`ясувалося, що ГМДП (надалі - діючий початок лікарського препарату Лікопід®) вдало поєднує в собі біологічну активність і хороший профіль безпеки: низьку пирозі-ність (здатність підвищувати температуру тіла) і вкрай низьку токсичність, що за існуючими державним галузевим стандартам дозволяє віднести речовину до класу «мало небезпечних». Наприклад, в ході доклінічних досліджень стало ясно: для того щоб дійсно спробувати нашкодити за допомогою Ліко-піда®, потрібно перевищити рекомендовану для лікування і профілактики дозування майже в десять тисяч разів.

Паралельно з процесом досліджень «молекули» йшов пошук відповідей на питання, як же ГМДП взаємодіє з людським організмом. Спочатку вважали, що у взаємодії бере участь рецептор, що знаходиться на поверхні клітини. Але вже в 1991 році був описаний внутрішньоклітинний рецептор з повною специфічністю до мурамілпептидів. автори

цих робіт - група вчених під керівництвом професора В. А. Несмеянова, керівника лабораторії імунохімії. Їх відкриття отримало фундаментальне наукове підтвердження тільки через 12 років, коли стало ясно, що внутрішньоклітинний рецептор, описаний В. А. Несмеянова, і є той самий рецептор вродженого імунітету NOD-2. Цей висновок дозволив привести в систему цілий ряд раніше отриманих експериментальних даних, що стосуються ГМДП, науково обґрунтувати існуючі та відкрити нові перспективи його використання в клініці.

Але щоб стати ліками, «молекулі» необхідно пройти довгий і тернистий шлях досліджень і довести не тільки ефективність, але і безпека застосування не в експерименті, а в людському організмі. Доклінічні та клінічні дослідження Лікопіда® (ГМДП) проходили в Великобританії (Toxicol Laboratories Ltd, The Royal Masonic Hospital), Австралії (UNSW Department of Surgery and Department of Oncology, The St. George Hospital), в Латвії (Латвійський інститут біооргані-чеського синтезу ) і в Росії, де основна частина досліджень велася в Інституті імунології ФМБА РФ.

Розуміння молекулярних механізмів дії Лікопіда® проливає світло на отримані раніше в клінічних дослідженнях дані, що свідчать про ефективність Лікопіда® в лікуванні атопічних захворювань (бронхіальна астма і атопічний дерматит).

Інший напрямок перспективних наукових розробок - систематизація даних експериментальних і клінічних досліджень по протипухлинному і антиметастатичний ефектів ГМДП, що вимагають пильної і поглибленого вивчення в рамках клінічних досліджень, а саме:

  • під дією ГМДП збільшується кількість специфічних білків на пухлинних клітинах, що полегшують розпізнавання пухлини імунною системою;
  • підвищується чутливість пухлинних клітин до дії цитостатиків при спільному введенні з ГМДП.

Все це робить подальшу наукову розробку названих напрямів досить перспективною.

Мурамілпептидів є об`єктом фундаментальних наукових досліджень останні тридцять років. Інтерес до мура-мілпептідам, безумовно, буде рости, тому що вони являють собою модель для вивчення вродженого імунітету.

Відео: Л.В. Ганковський - Вроджений імунітет: новий погляд на патогенез іммуноопосредованних захворювань

імунітет
Поділися в соц. мережах:

По темі: